URTICARIA

DONNA DI ANNI 57, QUADRO VASCULITICO CON ESANTEMI DEFORMANTI

Purtroppo non ci siamo, la Orticaria cronica idiopatica non è inclusa !!!!!!!!!!!

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Un antistaminico è un farmaco di varia natura chimica che ha l'effetto di contrastare l'azione dell'istamina, uno dei principali responsabili delle manifestazioni allergiche.

Indice 

1 Caratteristiche
1.1 Antistaminici H1
1.2 Antistaminici H2
2 Effetti collaterali

Caratteristiche

Gli antistaminici agiscono su recettori specifici dell'istamina, inibendo la sua attività. Essi sono perciò degli antagonisti, hanno cioè un'alta affinità per il recettore, bassa affinità per l'istamina ed attività intrinseca nulla.
I recettori per l'istamina sono tre: H1, H2 e H3, di cui l'ultimo non ancora ben conosciuto (sembra agire a livello del sistema nervoso centrale).
I recettori H1 si trovano soprattutto a livello della cute e dei bronchi; i recettori H2 sono localizzati, invece, a livello dello stomaco.
In base alla presenza di questi due tipi di recettori possiamo distinguere due classi di antistaminici:
antistaminici H1;
antistaminici H2.

Antistaminici H1
Per approfondire, vedi la voce Antagonista dei recettori H1.
I primi, agendo sui recettori H1, provocano:
vasodilatazione della muscolatura liscia dei bronchi;
diminuzione della permeabilità capillare e della formazione di edema e pomfi;
depressione del sistema nervoso centrale.
Sono utilizzati nel trattamento di varie reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (allergie), come:
rinite;
dermatiti del gruppo dell'orticaria;
congiuntivite.
L'effetto collaterale che si presenta nella maggior parte dei casi è la sedazione, ma possono anche presentarsi capogiri, stanchezza e offuscamento della vista.
Per quel che riguarda la farmacocinetica, questi farmaci sono ben assorbiti per via orale. Sito di biotrasformazione è il fegato; piccole quantità di farmaco immodificato vengono escrete con le urine.
Dal punto di vista dell'evoluzione chimica del farmaco, i principi attivi sono suddivisi per generazioni. La prima generazione di antistaminici, introdotta nella farmacopea ufficiale a partire dalla fine degli anni cinquanta, era caratterizzata da una bassa selettività verso i recettori H1 e da un'importante azione a livello del sistema nervoso centrale mediata dai recettori muscarinici (blocco degli effetti dell'acetilcolina). Pertanto gli antistaminici di prima generazione erano gravati da pesanti effetti sul sistema nervoso centrale (disturbi della vigilanza, sonnolenza, effetti sulla guida di veicoli) e non vengono più usati; oggi molti di essi sono addirittura diventati sedativi o anticinetosici (farmaci contro il mal di movimento). Tra le molecole di prima generazione vi sono:
prometazina, oggi usata principalmente nella preparazione di cocktail litici
difenidramina e clorfeniramina, (oggi usate come sedativi e anticinetosici)
triprolidina
dimenidrinato (usato come anticinetosico).
Le molecole di seconda generazione sono caratterizzate da una maggiore selettività verso il recettore H1, pertanto presentano una minore frequenza e intensità di effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale. Queste molecole vengono attualmente usate nel trattamento sintomatico della rinite e dell'orticaria e, pur essendo meglio tollerate, necessitano in ogni caso di prudenza nell'uso perché possono ugualmente provocare sonnolenza o interferire, soprattutto se assunte con alcool, con la capacità di guida di veicoli a motore.
Tra le molecole di seconda generazione vi sono:

• terfenadina
• loratadina e desloratadina
• cetirizina e levocetirizina
• ebastina
• rupatadina.

Antistaminici H2 
Per approfondire, vedi la voce Antagonista dei recettori H2.
I secondi sono altamente selettivi ed hanno un effetto nullo o minimo sui recettori H1 o su altri tipi di recettori.
Gli effetti indesiderati sono di poca importanza, visto la scarsa funzione dei recettori H2 in organi diversi dallo stomaco, ma anche per la scarsa penetrazione di questi farmaci attraverso la barriera emato-encefalica.
Le più importanti molecole attive come antagoniste dei recettori H2 sono:

• la ranitidina;
• la cimetidina;
• la famotidina.

Effetti collaterali 
L'istamina è una sostanza endogena che influisce in modo rilevante su nervi, vasi sanguigni e altri tessuti.
Un'alterazione può indurre stati di depressione, apatia, perdita di concentrazione riflessi, in particolare alla guida. Il consumo di alcol e sedativi intensificano tali effetti.

prof. Marcello Monti

	Responsabile  Dermatologia
Il prof. Marcello Monti è nato a Milano il 21 ottobre 1947 e si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l'Università di Pavia nel 1973. Ha conseguito nel 1976 e nel 1979 le specializzazioni in Dermatologia e Venereologia quindi in Malattie Infettive e Parassitarie presso l'Università degli Studi di Milano.Dal 1977 al 1990 è stato Ricercatore presso la Clinica Dermatologica dell'Università di Milano e dal 1985 Aiuto Dermatologo presso il Policlinico di Milano. Nel 1990 vince il concorso per Professore Associato di Dermatologia presso l'Università di Milano. Dal 1997 ricopre l'incarico di Responsabile dell'Unità Operativa di Dermatologia di Humanitas in convenzione con l'Università di Milano. E' titolare dell'insegnamento di Dermatologia presso le scuole di specializzazione in Geriatria, Chirurgia Plastica, Dermatolgia. E' socio delle principali Società Scientifiche Dermatologiche internazionali. E' Autore di circa 200 pubblicazioni scientifiche la maggior parte delle quali su riviste internazionali.  Ha pubblicato numerosi libri e capitoli di libri nei vari temi della dermatologia. E' stato più volte membro di commissione scientifica presso il Ministero della Salute o L'Istituto Superiore di Sanità.  E' referente per la valutazione dei progetti scientifici presso il Ministero della Salute e revisore di articoli per numerose riviste scientifiche italiane e internazionali.  Come Ricercatore si è dedicato allo studio delle malattie immunologiche ed infettive che coinvolgono la cute e come Clinico si è dedicato alla messa a punto di nuovi protocolli per i trattamenti medici e chirurgici con particolare riguardo ai tumori cutanei fotoindotti e al Melanoma. Dirige presso Humanitas un laboratorio di ricerca per la messa a punto di prodotti topici a base di principi attivi naturali per il trattamento di malattie quali la Dermatite Atopica nel bambino, Psoriasi, Acne, Verruche, Allergie, Alopecie, Micosi, Dermatiti Seborroiche.
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 COMMENTO

Publicazioni

Cristoforo Incorvaia - medicina generale e allergologia (Milano)

Due terzi delle forme di orticaria cronica sono dovute, in realtà, alla formazione di autoanticorpi di varia natura che provocano l'attivazione dei mastociti. Il progresso delle conoscenze fisiopatologiche ha modificato l'approccio e la terapia del disturbo

COLPA DEL SISTEMA IMMUNITARIO
UN FACILE TEST
FREDDO, CALDO E PRESSIONE
ALLERGIA POCO COMUNE
QUANDO E' LA CURA CHE FA STAR MALE
DALLA STORIA IL PRIMO INDIZIO
NUOVE STRATEGIE DI CURA
Bibliografia

L'orticaria è stata da sempre motivo di frustrazione per il medico, sia nella diagnosi sia nella terapia. L'identificazione di una causa precisa era un evento improbabile, tanto da dover ricorrere, nella maggior parte dei casi, al consueto escamotage della definizione «idiopatica». I farmaci disponibili davano spesso risultati insufficienti, oppure, come nel caso narrato in apertura, dovevano essere presi vita natural durante. L'insoddisfazione coinvolgeva ovviamente anche i pazienti, tormentati dal prurito con netto scadimento della qualità di vita.

COLPA DEL SISTEMA IMMUNITARIO
I recenti sviluppi della ricerca sembrano finalmente togliere l'orticaria da questa situazione imbarazzante e permettere, nella maggior parte dei casi, una diagnosi eziologica e una terapia adeguata. Infatti, una serie di studi ha dimostrato che circa i due terzi dei casi di orticaria cronica sono di origine autoimmune e in particolare sono provocati da autoanticorpi diretti contro il recettore ad alta affinità per le IgE (FCeRI) o contro le IgE stesse (1-4). Ciò rende l'orticaria, data la sua frequenza, la più comune patologia autoimmune.
Si viene quindi a creare in vivo un fenomeno ben noto in vitro, in cui il legame tra gli anticorpi di un siero anti IgE e le IgE adese al loro recettore specifico sulla superficie del mastocita provocano l'attivazione del mastocita stesso in modo simile a quello innescato dal contatto diretto tra IgE e allergene specifico.
Ovviamente, in vivo la degranulazione del mastocita e la liberazione di istamina e altri mediatori inducono modificazioni fisiopatologiche che a livello cutaneo si manifestano col pomfo orticarioso.
Benché il caso della signora Rosanna F. sia relativamente recente, non lo è la scoperta della possibile responsabilità degli autoanticorpi, sospettata già nel 1983 in uno studio che osservò un'associazione tra presenza di orticaria cronica e anticorpi anti microsomali nel siero di soggetti affetti da tiroidite autoimmune (5).
Tuttavia questo tipo di autoanticorpi è solo raramente in causa, mentre studi successivi dimostrarono che sono più frequenti gli anticorpi anti IgE e soprattutto anti FCeRI.

UN FACILE TEST
Naturalmente, una tale diagnosi non era certamente di routine, dovendo essere affidata a laboratori specializzati, ma già all'inizio degli anni novanta venne proposto un test di facile esecuzione per identificare i soggetti con autoanticorpi.
Questo test è l'intradermoreazione con siero autologo, il cui procedimento è descritto nel box.
Nella patogenesi dell'orticaria cronica, gli autoanticorpi anti FCeRI sono responsabili in circa il 60 per cento dei casi, seguiti dagli anticorpi anti IgE e dagli anticorpi anti tiroide. Recentemente le orticarie croniche positive all'intradermoreazione con siero autologo sono state suddivise in tre sottotipi in base ai diversi meccanismi sottostanti (3). Le caratteristiche dei diversi tipi sono riassunte nella tabella 1.
Naturalmente, il fatto che la maggior parte delle orticarie croniche sia di origine autoimmune non deve far trascurare la diagnosi dei casi a diversa patogenesi, che secondo una classica suddivisione sono nel 20 per cento dei casi dovute a cause fisiche, nel 2-6 per cento a fenomeni di tipo vasculitico, nel 3-4 per cento ad allergia mediata dalle IgE, e in meno dell'1 per cento ad altre origini rare (6).
Per la diagnosi risulta utile l'algoritmo riportato. Dopo aver individuato o meno all'anamnesi un rapporto di causa ed effetto, si procede con i rispettivi test di prima scelta giungendo, nella maggior parte dei casi, alla diagnosi eziologica. Viene così evitata la batteria di esami solitamente applicata all'orticaria cronica (esami ematochimici e parassitologici, ricerca di foci infettivi dentari, appendicolari, colecistici eccetera), riservandoli eventualmente alle forme rare, con notevole contenimento dei costi. Il caso della signora Rosanna F., sottoposta a innumerevoli accertamenti che avevano già in partenza una probabilità elevatissima di dare esito negativo, è esemplare. La brevità con cui è narrato non permette, purtroppo, di sapere se il collega avesse già esplorato con una buona anamnesi miratatutte le possibili cause.

FREDDO, CALDO E PRESSIONE
Se l'anamnesi fa sospettare un'orticaria da cause fisiche, la diagnosi di certezza può essere ottenuta con una serie di test specifici (7).
Per il dermografismo la prova è rappresentata dallo sfregamento, per una lunghezza di 5-10 cm, sulla cute dell'avambraccio o del dorso con un dermatografo standard.
Per l'orticaria da pressione il test consiste nell'applicare sulla cute del dorso o della coscia pesi da 0,5 a 1,5 kg per circa 10 minuti.
Per un'orticaria colinergica basta sottoporre il paziente a un bagno caldo a 40°-45° per circa un quarto d'ora, o all'esercizio fisico per periodi da 5 a 30 minuti. E' anche possibile utilizzare lo stimolo farmacologico con metacolina, pilocarpina o soluzione salina ipertonica per via intradermica.
Per quanto riguarda l'orticaria da freddo, in caso di sintomi localizzati va applicato sulla cute un contenitore con ghiaccio per circa dieci minuti; se invece sono generalizzati basta sistemare il paziente in un ambiente a 4° con abiti leggeri per 10-20 minuti.
La forma da esposizione solare si dimostra da sé. In genere il paziente collega la comparsa dei sintomi alla tintarella. E' comunque possibile ottenere una prova scientifica della reazione esponendo una zona di cute alla luce solare diretta oppure a quella di un lampada solare tarata per un periodo variabile tra 30 e 120 secondi.
Nell'angioedema vibratorio deve essere applicato sulla cute un vibratore per cinque minuti, mentre per riconoscere l'orticaria acquagenica si applicano compresse bagnate a 37° per 30 minuti.
Tutti questi test sono stati descritti perché di facile esecuzione. Dovrebbero servire solo a confermare un eventuale sospetto generato dai racconti del malato.

ALLERGIA POCO COMUNE
Per la forma allergica l'anamnesi risulta piuttosto ingannevole a causa del fenomeno della «autopercezione di allergia».
Fino al 30 per cento della popolazione ritiene infatti di essere allergico a qualche alimento, a cui collega i suoi disturbi cutanei.
In realtà, l'allergia alimentare è piuttosto frequente nel bambino (circa l'otto per cento di prevalenza), nel quale, peraltro, si manifesta solitamente con il quadro della dermatite atopica più che come orticaria, ma diventa molto più rara nell'adulto. E' stato riportato che in una popolazione di adulti a fronte di un'autopercezione di allergia del 20 per cento, meno dell'1 per cento risultava esserlo veramente a uno o più alimenti, come dimostrato da un test di provocazione in doppio cieco contro placebo (8).
La causa allergica deve comunque essere ricercata basandosi su un preciso iter diagnostico, che prevede come primo gradino una dieta di eliminazioneseguita dalla reintroduzione dei vari alimenti.
Tuttavia, le diete hanno valore solo se negative, dato che l'eventuale positività è inficiata dagli stessi fattori psicologici che causano l'autopercezione di allergia. Il paziente può quindi presentare un apparente miglioramento dell'orticaria eliminando l'alimento da lui ritenuto responsabile, anche se quell'alimento non è la vera causa dei suoi sintomi. L'unico metodo in grado di abolire l'influenza psicologica è il test di provocazione in doppio cieco contro placebo, eseguito somministrando al paziente l'alimento (o l'additivo) in forma liofilizzata dentro capsule opache che ne impediscano l'identificazione, e alternando nei diversi giorni ripetute somministrazioni di placebo. Ma si tratta, chiaramente, di prove che richiedono tempo e la disponibilità di un centro specializzato.
Il valore dei test cutanei o in vitro per la ricerca di IgE specifiche è invece molto limitato a causa della mancata standardizzazione dei risultati. Per questo è possibile consigliare in vari casi (soprattutto, ma non solo, per gli alimenti vegetali) di eseguire il test con l'alimento fresco pungendo con la stessa lancetta prima l'alimento e poi la cute del soggetto.

QUANDO E' LA CURA CHE FA STAR MALE
Raramente l'orticaria può essere sostenuta da farmaci. Quelli in grado di causare reazioni IgE mediate non sono numerosi (betalattamici, curarici, aminoglicosidi, ormoni ed enzimi) mentre tutti i farmaci possono provocare reazioni da intolleranza (non immunomediate). Gli agenti più frequentemente coinvolti sono certamente i FANS. Anche la diagnosi di orticaria da farmaci prevede un preciso iter diagnostico, con eliminazione del farmaco sospetto e, se l'orticaria scompare, eventuali cutireazioni se si tratta di molecole capaci di causare reazioni mediate dalle IgE.
Si procede invece alle prove di tolleranza con un farmaco alternativo se sono in causa agenti non coinvolti in reazioni IgE mediate o comunque in assenza di risultati certi.

DALLA STORIA IL PRIMO INDIZIO
Nel caso della signora Rosanna, come già si è notato, è mancata l'individuazione anamnestica di fattori causali.
Quando ciò accade il primo criterio diagnostico diventa la durata dei pomfi: se è superiore a 24 ore richiede l'esecuzione di una VES che, se elevata, indica una origine vasculitica o da connettiviti e, in assenza di tale diagnosi, impone la ricerca di forme rare.
Un elemento determinante in questi casi è rappresentato dalla biopsia cutanea. Per l'orticaria vasculitica, che rappresenta il quattro per cento circa delle forme croniche, altri elementi di giudizio sono la distribuzione dei pomfi - che riguarda prevalentemente gli arti inferiori - la componente purpurica delle lesioni cutanee e l'associazione con sintomi quali artralgie, febbricola e disturbi gastrointestinali o respiratori. Altre malattie con cui impostare la diagnosi differenziale in presenza di pomfi di durata superiore a 24 ore sono l'eritema polimorfo, il pemfigoide bolloso, la dermatite erpetiforme e la mastocitosi.
Una durata inferiore alle 24 ore, come appunto quella della signora Rosanna, suggerisce, invece, l'esecuzione del già citato test intradermico con siero autologo che, se positivo, indirizza verso la più comune forma da autoanticorpi. Se invece è negativo, richiede, anche in questo caso, la ricerca di forme rare, che comprendono parassitosi, foci infettivi e anche forme paraneoplastiche.

NUOVE STRATEGIE DI CURA
Alla luce delle nuove conoscenze patogenetiche, la terapia dell'orticaria cronica cambia sostanzialmente. In passato - fermo restando il ruolo dell'eliminazione dell'agente responsabile quando veniva raggiunta una diagnosi eziologica (e quindi raramente) - i capisaldi terapeutici della forma idiopatica erano rappresentati dagli antistaminici e, se questi erano insufficienti, dai corticosteroidi.
Un'ampia serie di studi ha dimostrato che gli antistaminici hanno comunque un'efficacia superiore al placebo, con vantaggi meno evidenti per le molecole di recente generazione rispetto agli antistaminici di tipo sedativo. E' probabile che la sedazione risulti vantaggiosa in una condizione di fastidio grave come il prurito continuo. Tale efficacia non deve sembrare contraddittoria, poiché, in ultima analisi, anche se la degranulazione del mastocita è provocata da autoanticorpi, l'evento finale resta la liberazione di istamina.
Gli effetti sono comunque solo sintomatici (anche nel caso narrato in apertura il disturbo ricompare alla loro sospensione) e il ricorso ai corticosteroidi, oltre a risultare spesso insufficiente, deve essere deciso con parsimonia dati i noti effetti collaterali.
L'insoddisfazione per i risultati ottenuti ha avuto come conseguenza la proposta di un'ampia serie di agenti terapeutici, nessuno dei quali purtroppo è risultato di efficacia risolutiva.
Tale caratteristica è invece pienamente attribuibile alla ciclosporina che, in soggetti con orticaria cronica autoimmune, presenta un'elevata efficacia.
Inoltre il follow up dei pazienti trattati ha dimostrato una persistenza del beneficio clinico per periodi fino a tre mesi dopo la sospensione (9, 10).
I vantaggi dell'immunosoppressore sui corticosteroidi sono evidenti, dato che il trattamento con il primo farmaco risulta efficace anche nei casi di corticoresistenza; esso si associa inoltre a remissioni prolungate e a un miglior profilo di tollerabilità, almeno ai dosaggi indicati, che sono bassi e corrispondono a 2-3 mg/Kg die (11).
Un ulteriore provvedimento terapeutico, da riservarsi peraltro a casi particolarmente refrattari, è rappresentato dalla plasmaferesi che, rimuovendo dal siero gli autoanticorpi o i fattori circolanti coinvolti, assicura periodi piuttosto prolungati di benessere.
I corticosteroidi non hanno quindi alcun ruolo nel trattamento dell'orticaria autoimmune, ma restano determinanti nella maggior parte delle forme secondarie.
E' chiaro quindi che i recenti sviluppi delle conoscenze (riassunti nella tabella 2), oltre a contribuire al chiarimento dell'eziopatogenesi, hanno modificato i tempi e i modi la diagnosi e la terapia di un disturbo rimasto per decenni in una sorta di ibernazione. Ciò dovrebbe bastare a evitare il ripetersi di casi come quello descritto in apertura, in cui si fanno accertamenti e interventi farmacologici del tutto inutili.

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Bibliografia (Torna al riferimento nel testo)

• 1) Hide M et al. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993; 328:1599.
• 2) Fiebiger E et al. Serum IgG autoantibodies directed against the -chain of FcR1: a selective marker and pathogenetic factor for a distinct subset of chronic urticaria patients? J Clin Invest 1995; 96: 2606.
• 3) Greaves MW. Chronic urticaria. N Engl J Med 1995; 332; 1767.
• 4) Tong LJ et al. Assessment of autoimmunity in patients with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 461.
• 5) Leznoff A et al. Syndrome of idiopathic chronic urticaria and angioedema with thyroid autoimmunity: a study of 90 patients. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: 66.
• 6) Champion RH. A practical approach to the urticarial syndromes - a dermatologist's view. Clin Exp Allergy 1990; 20: 221.
• 7) Kontou-Fili K et al. Physical urticaria: classification and diagnosis guidelines. Allergy 1997; 52: 504.
• 8) Young E et al. A population study of food intolerance. Lancet 1994; 343: 1127.
• 9) Fradin MS et al. Oral cyclosporine for severe chronic idiopathic urticaria and angioedema. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 1065.
• 10) Toubi E et al. Low dose cyclosporin A in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria. Allergy 1997; 52: 312.
• 11) Vena GA et al. The mechanism of action of cyclosporin A in the treatment of chronic urticaria. Seminars Clin Immunol 1997; 13: 21.

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